In Nederland worden jaarlijks duizenden klinische studies uitgevoerd. Een groot deel daarvan is geïnitieerd door een farmaceutisch bedrijf. De opstart van deze studies is een complex en tijdrovend proces. Een goede samenwerking tussen het bedrijf en het deelnemende ziekenhuis is van groot belang om zo snel mogelijk nieuwe behandelingen voor patiënten beschikbaar te maken. Welke uitdagingen doen zich bij die samenwerking voor? Dat verkennen verschillende betrokkenen in een open dialoog.
Aan tafel zitten Marjolein Gerrits (research verpleegkundige) en Annemarie Geel (adviseur klinisch onderzoek en voorzitter V&VN research professionals), beiden werkzaam bij de longafdeling van het Erasmus MC, Derek van der Gaag (Clinical Development & Operations Country Liaison bij Boehringer Ingelheim) en Ellen Rusch (senior adviseur wetenschap in het Martini Ziekenhuis). ‘We zien veel goede voorbeelden in de samenwerking tussen de sponsor en het deelnemende ziekenhuis in de opstart van studies’, aldus Van der Gaag. Gaat het op momenten minder soepel, dan speelt met name communicatie een centrale rol – zo blijkt uit de dialoog.
Invoering CTR
Bij het indienen, opstarten en uitvoeren van een klinisch onderzoek werken de sponsor (het farmaceutische bedrijf) en de deelnemende ziekenhuizen of onderzoeksinstellingen nauw samen. Het indienings- en toetsingsproces van klinisch onderzoek is twee jaar geleden flink veranderd, toen de EU-verordening voor geneesmiddelenonderzoek (Clinical Trials Regulation – CTR) van kracht werd.
Onder de nieuwe Europese wetgeving dienen sponsoren de aanvraag voor de medisch-ethische toetsing van hun geneesmiddelenonderzoek in via een EU-webportaal, het Clinical Trials Information System (CTIS). Met de komst van de verordening veranderden ook de acties die van de betrokken partijen werden verwacht en de tijdslijnen die daarmee gepaard gaan.
Multinationaal
‘De meeste studies die wij opstarten zijn multinationaal. Een belangrijke verandering als gevolg van de CTR is dat nu alle Europese landen één gezamenlijk dossier indienen. Dit betekent dat alle betrokken landen voor dezelfde deadline de documentatie klaar moeten hebben. Dat luistert nauw’, licht Van der Gaag toe. ‘Soms dienen we een studie in met wel tien Europese landen tegelijk. Elk kantoor in de deelnemende landen moet een flink aantal documenten aanleveren voor de indiening in CTIS.’
Van der Gaag vervolgt: ‘Ons hoofdkantoor in Ingelheim bereidt centrale documentatie voor en verzamelt de documenten uit de verschillende landen. Vervolgens combineren zij alles tot één dossier om dit centraal in te dienen. Is één land te laat met aanleveren van de benodigde documentatie, dan vertraagt het hele proces. Om deze reden zijn de deadlines strikter geworden. Dit kan betekenen dat een land of ziekenhuis waarvan de documentatie niet op tijd compleet is, niet wordt meegenomen met de indiening en dus niet kan meedoen. Of dat een land of ziekenhuis pas mee kan doen na een amendement, wat in de praktijk een vertraging van ongeveer 3 maanden betekent.’
Verklaring Geschiktheid Onderzoeksinstelling
Eén van de documenten die nodig zijn voor de opstart van een studie, is de Verklaring Geschiktheid Onderzoeksinstelling (VGO). In dit document beschrijft de sponsor wat er nodig is voor de uitvoer van de studie. Het ziekenhuis vult de VGO aan en bepaalt aan de hand van dit formulier of zij aan de benodigde voorwaarden kan voldoen. Van der Gaag: ‘De VGO blijft een uitdaging qua tijdslijnen. Het kan lang duren voordat we dit formulier ondertekend terug hebben gekregen. Wel gaat dat steeds beter, al signaleren we dat er grote verschillen zijn tussen ziekenhuizen in de tijd die zij nodig hebben voor de beoordeling en ondertekening van het document. Ook is het zo dat in sommige ziekenhuizen nog een aparte goedkeuring nodig is door de Raad van Bestuur, nadat centrale goedkeuring is verkregen en de VGO en het contract zijn ondertekend. Ook al is dit vaak snel geregeld; het kan voor enige vertraging zorgen ten opzichte van andere landen of ziekenhuizen die dit niet meer vereisen.’
Rusch beaamt de verschillen tussen ziekenhuizen: ‘Ziekenhuizen gaan anders om met de goedkeuring van de VGO. In het Martini ziekenhuis bijvoorbeeld moet de Raad van Bestuur de VGO ondertekenen. In het Erasmus MC is de goedkeuring door de Raad van Bestuur niet meer vereist conform de nieuwe VGO-procedure. Daar mag een afdelingshoofd die taak op zich nemen.’
Verder noemt Gerrits dat de snelheid van goedkeuring ook nauw samenhangt met hoe volledig en correct het formulier is ingevuld door de sponsor. ‘Een research verpleegkundige, zoals ik, is de eerste persoon die de VGO doorneemt. Welke onderzoeken en afdelingen zijn er nodig? Hoeveel tijd zijn de verschillende zorgverleners kwijt aan de studie? En hoeveel patiënten moeten we includeren? Staat die informatie er niet of verkeerd in, dan heeft de research verpleegkundige meer uitzoekwerk. Dat heeft gevolgen voor de termijn waarbinnen de VGO is ondertekend.’
Modelcontract
Om de opstart van een studie efficiënter te laten verlopen, wordt het modelcontract veel gebruikt. ‘Dat werkt goed’, vindt Geel. Van der Gaag sluit zich daarbij aan: ‘Met het modelcontract is destijds een goede stap voorwaarts gezet, al blijft het contractproces tijdrovend. De clausules die erin zijn opgenomen, worden doorgaans voor 95% gebruikt. Het gebeurt ook geregeld dat een ziekenhuis of sponsor een extra clausule in het contract wil laten opnemen. Die aanpassingen kunnen wat tijd vragen, omdat er dan een extra review nodig is. In een ideaal scenario hebben we een contract zonder een enkele aanpassing. Dit laat onverlet dat dit in de praktijk soms toch nodig is.’
Vergoedingen en manuals
Voor de handelingen, onderzoeken en ureninzet die een ziekenhuis investeert in een klinische studie krijgt het ziekenhuis een financiële compensatie. Geel: ‘Om die vergoeding te kunnen berekenen, gebruiken we de handleidingen (‘manuals’ genoemd) die de sponsor aanlevert. Daarin staat exact wat er per afdeling gedaan moet worden tijdens de studie. We ontvangen graag zo kort mogelijk na ondertekening van de VGO de manuals, zodat de betrokken afdelingen een offerte kunnen maken.’
Gerrits vult aan dat de manuals daarnaast ook nodig zijn om alle praktische zaken voor te kunnen bereiden: ‘Denk aan het verzorgen van benodigde trainingen voor specialisten en bestellen van benodigde materialen. Soms krijgen we de manuals pas vlak voor de start van de studie en dat geeft vertraging.’
Van der Gaag legt uit waarom de manuals over het algemeen de documenten zijn die het laatst beschikbaar zijn. ‘De collega’s op het hoofdkantoor maken de manuals op basis van het onderzoeksprotocol. Zij werken er enorm hard aan om die zo snel mogelijk klaar te hebben. Alle manuals moeten uiteraard kloppen. Nadat het protocol finaal is, moeten nog veel praktische zaken tot in het kleinste detail worden uitgezocht in samenwerking met bijvoorbeeld een centraal laboratorium.’
Planning
Over de eventuele aanpassingen in het protocol en het verloop van de toetsing willen de deelnemende ziekenhuizen graag op de hoogte gehouden worden. Rusch: ‘In het Martini Ziekenhuis lopen zo’n 170 studies, waarvan rond de 70 met sponsoren. Het komt voor dat we tussen de indiening en beoogde start niets horen van de sponsor. Soms wordt een studie volledig opnieuw ingediend, teruggetrokken of uitgesteld. En het komt ook voor dat het protocol wordt aangepast. Natuurlijk horen dat soort dingen erbij. Maar voor een deelnemend ziekenhuis is het essentieel om op de hoogte te zijn van tijdslijnen en wijzigingen.’
Geel licht het belang van op de hoogte zijn verder toe: ‘Bedenk dat we in het Erasmus MC ruim tweeduizend studies hebben lopen. Elke maand starten we op de longafdeling 2 à 3 nieuwe studies op. Dat is een ingewikkelde puzzel die een goede planning vereist. We moeten bijvoorbeeld rekening houden met in te plannen onderzoeken en met concurrerende studies. Loopt er al een studie onder een bepaalde groep longpatiënten, dan is het voor een nieuwe studie onder diezelfde groep veel moeilijker om voldoende patiënten te vinden die kunnen deelnemen aan die studie. De geplande startdatum wordt de laatste maanden helaas nooit gehaald.’
Van der Gaag begrijpt de behoefte aan heldere communicatie: ‘Het is zonde als de periode tussen de indiening en de initiatie niet efficiënt gebruikt wordt om alle zaken voor de opstart van de studie te regelen. Het is belangrijk om met elkaar in gesprek te blijven gedurende de hele opstart van de studie en juist ook in de periode tussen indiening en initiatie. Dan denk ik onder meer aan communicatie over de indieningsdatum, vragen naar aanleiding van de indiening, een eventuele herindiening en uiteraard wijzigingen in het protocol.’
Gespecialiseerd personeel
Tot slot noemen de gesprekspartners de rol van gespecialiseerd personeel. In zowel het Martini Ziekenhuis als het Erasmus MC werken goed opgeleide research professionals. Rusch: ‘De uurvergoeding voor gespecialiseerd personeel ligt wellicht iets hoger, maar het aantal uur dat zij nodig hebben voor hun taken ligt juist een stuk lager. Ze snappen de inclusiesnelheid en kunnen goed overweg met de enorme hoeveelheid documenten. Zij werken daardoor een stuk sneller.’
Geel: ‘Helaas is er ook aan researchprofessionals een tekort. Studies worden complexer. Om studies op de juiste manier op te starten en uit te voeren, is een opleiding hiervoor volgen steeds belangrijker. Tegelijk zie ik ook veel wisselingen bij de farmaceutische bedrijven en CRO’s (Contract Research Organisatie; een persoon of organisatie die door de sponsor is gecontracteerd om één of meer van diens taken uit te voeren bij een klinische studie). Ook dat heeft gevolgen voor de opstart van een studie.’
Conclusie
De dialoog bevestigt nog eens dat de indiening en opstart van een nieuwe klinische studie een complex proces is. Alle partijen doen hun uiterste best om dit zo vlot mogelijk te laten verlopen. Vanwege die complexiteit en de betrokkenheid van verschillende partijen, is het begrijpelijk dat er uitdagingen zijn in de opstart van een klinische studie.
In de dialoog komt naar boven dat deze uitdagingen betrekking hebben op de aanlevering en ondertekening van de VGO, aanpassingen in het modelcontract, beschikbaar komen van de manuals, aanpassingen in het protocol tijdens het indieningsproces en onvoldoende gespecialiseerd personeel. Centraal bij deze uitdagingen staat de communicatie en informatievoorziening. Zowel voor de sponsor als het deelnemende ziekenhuis blijft dit een aandachtspunt.
Van der Gaag rondt de dialoog af: ‘Laten we de periode tussen de indiening en opstart gebruiken om elkaar goed te informeren en alles op de radar te houden. En laten we ook, waar mogelijk, samen met alle betrokken partijen zoeken naar studie-overstijgende oplossingen voor uitdagingen in het klinisch onderzoek. We doen het samen.’