Marieke Meulemans is geïnterviewd om haar ervaringen met de European Clinical Trial Regulation (EU CTR) en het daarmee samenhangende Clinical Trial Information System (CTIS) te delen. Marieke heeft specifieke ervaring als directeur van GCP Central en lid van de EMA CTIS Training Expert Group. Het CTIS is het systeem dat live moest zijn voordat de EU CTR van kracht kon worden. Vanuit die ervaring biedt Marieke inzicht in de stappen die al genomen zijn vanuit de EMA en eventuele aandachtspunten voor de praktijk bij de implementatie van de EU CTR.
Marieke, kan je vertellen op welke wijze je betrokken bent bij de implementatie van de EU CTR en de CTIS?
In 2017 is GCP Central aangehaakt door de DCRF om de EU CTR-training te ontwikkelen. Er zijn toen ronde-tafelsessies georganiseerd met alle veldpartijen, zoals de samenwerkende topklinische-ziekenhuizen, de universitaire medische centra, de contract research organisaties, de farmaceuten, maar ook de CCMO en het Ministerie van VWS. De vraag bij deze ronde-tafelsessies was: Wat denken jullie dat de impact van de EU CTR voor jullie zal zijn.
Gezamenlijk is er naar de wetgeving gekeken en zijn een aantal zaken aan de praktijk getoetst. Dat is de basis geweest van de EU CTR-training. Dit was in de tijd dat de verwachting nog was dat de EU CTR in 2019 van kracht werd. Dit werd uitgesteld zoals bekend. De training ligt dus al een tijd op de plank.
Wat mij nu opvalt is dat na het uitstel van de inwerkingtreding van de EU CTR, ondanks de tijdige voorbereiding van de DCRF, partijen toch pas op het laatste moment actie ondernemen. Veel partijen lijken nu te denken: “Oei, we zijn te laat.”
Een mooi voorbeeld is het volgende. Toen we de training af hadden, bleek er een wens te bestaan om de site suitability declaration, die verplicht bij deel 2 van het toetsingsdossier onder de EU CTR, op een andere wijze in te richten. Om dat georganiseerd te krijgen moesten in Nederland alle veldpartijen op een lijn komen, wat heeft geresulteerd in het nieuwe proces lokale haalbaarheid waarin een verklaring geschiktheid onderzoeksinstelling (“VGO”) verplicht is gesteld bij de indiening van deel 2 van het studiedossier.
Op dit moment pas ontstaat er in het veld de realisatie dat er iets moet gebeuren om dat proces ook geïmplementeerd te krijgen. In mei van dit jaar hebben wij de nieuwe module Verklaring Geschiktheid Onderzoeksinstelling online gezet in de DCRF Academie. Maar er lijkt nog een aarzeling om deze kennis in te zetten. En dan is er nog een enorm verschil tussen de verschillende betrokken partijen in hoe ver ze daar in zijn.
Begrijp je die aarzeling of totaal niet? Ook in het licht dat de EU CTR al lang op de planning stond om van kracht te worden en steeds uitgesteld werd?
Ik begrijp dat wel, want je bent toch voor de uitvoering afhankelijk van hoe de EU CTR exact op detailniveau geïmplementeerd moet worden in je organisatie. Aan de andere kant vind ik het ook lastig om te zien, want het is een enorm veranderingsproces wat in 2014 al in gang is gezet in Europa, maar waarbij we nu in ontzettend korte tijd 1) geld moet investeren, 2) processen moet inrichten en 3) mensen mee moet krijgen in de veranderingen. Dat is uitdagend. Ik ben benieuwd of Nederland per 1 februari 2022 vooraan staat om een indiening via het clinical trial information system (“CTIS”) te doen.
Dat is een mooi punt om even bij aan te haken. Hoe ziet jouw betrokkenheid bij de CTIS eruit?
GCP Central is lid van de ACRON, die weer lid is van de EUCROF en via die route ben ik voorgesteld om als afgevaardigde van alle commerciële sponsoren (EUCROF, EFPIA, EuropBio en ACRO om er een paar te noemen) plaats te nemen bij de EMA in de CTIS Training Expert Group. De EMA heeft in die groep experts van alle veldpartijen verzameld en gevraagd te kijken of de trainingen die door de EMA gemaakt worden te evalueren en te kijken of de training aansluit bij wat er nodig is voor de eindgebruikers. Al deze trainingen in het CTIS worden door de EMA gratis aangeboden op hun website. Het doel is dat alle gebruikers het systeem begrijpen en weten op welke knoppen ze moeten drukken. Wat ontbreekt in de trainingen is dat er niet gesproken wordt over alles wat nodig is om je dossier in te kunnen dienen in het portal. Dat moet door de bedrijven, onderzoekers en andere partijen zelf worden uitgezocht. En daar moeten we elkaar echt mee helpen.
Het voordeel is wel, dat het CTIS voor elke gebruiker in elk land voor heel Europa hetzelfde is. Alleen is deel 2 voor elk land net anders vanwege lokale verschillen, zoals bijvoorbeeld de Nederlandse VGO.
Voor zo ver jij het kan overzien, loopt de implementatie dan ook een beetje gelijk in de verschillende landen?
De implementatie van de EU CTR en het CTIS loopt in de verschillende landen toch net iets anders. Een voorbeeld is dat Nederland de implementatie van de verklaring geschiktheid onderzoeksinstelling breder heeft getrokken dan enkel de geneesmiddelenonderzoeken. Dat maakt dat een onderzoeker die over meerdere gebieden onderzoek doet, dus zowel geneesmiddelen, medische hulpmiddelen als ander WMO-plichtig onderzoek, steeds hetzelfde proces kan volgen. Dat maakt dat de onderzoeker straks niet de weg kwijtraakt tussen alle formulieren en verschillende formulieren. Dat is dus een slimme keuze van de CCMO en DCRF, maar geeft nu even wat meer impact.
Met CTIS is er één centraal systeem, dat zorgt dat bedrijven in één keer een indiening kunnen doen en dat die indiening naar alle lidstaten gaat via het systeem. De uitdaging op dit moment is dat er maar heel weinig mensen in de wereld zijn die CTIS werkend hebben gezien. Ik leg niet de nadruk op het woordje werkend, maar de nadruk op hebben gezien. De toegang tot de testomgeving is zelfs nog beperkt. Er is sinds november pas een testomgeving voor de eindgebruiker, maar niet iedereen wordt toegelaten. Dus hoe moet een bedrijf of ziekenhuis zich voorbereiden op 31 januari 2021? Hoe ga jij je standard operating procedures aanpassen, zonder het CTIS ooit te hebben gezien? Alleen op basis van de trainingen van de EMA? Zonder dat daar elk detail instaat? Hoog over zal dat we lukken, maar op detailniveau niet. En dat is nodig om te kunnen werken met het nieuwe systeem. Dat wordt een uitdaging.
Biedt de transitieperiode om aan de EU CTR te voldoen geen uitweg voor deze uitdagingen?
Ja, zeker. We hebben tijdens de transitieperiode nog een jaar de tijd om een impactanalyse te maken, alle details van het CTIS te leren, processen aan te passen en ons voor te bereiden. Het is echter wel van belang om nu al te bepalen hoe je je studie wilt indienen, omdat de duur van je studie wel impact heeft op aan welke regelgeving je moet voldoen. Als je tijdens de looptijd van de studie bijvoorbeeld moet gaan voldoen aan de EU CTR en niet meer aan de clinical trial directive, dan betekent dat het omzetten van de extra vereiste documenten en gegevens manueel zal moeten gebeuren. Via een substantial amendement.
Dus ja, er is nog tijd, maar wel met het advies aan bedrijven om een goede risico-inventarisatie te doen onder welke regels ze gaan indienen en wat de impact daarvan is op de studie.
En geldt dat ook voor de andere actoren in het veld?
Ik heb daar wel enigszins zicht op en dan alleen voor Nederland, maar ik denk wel dat het lastig is voor bijvoorbeeld ziekenhuizen, zeker met een informatieachterstand die er is met betrekking tot CTIS, om dit soort beslissingen te nemen. Voor een groot deel van de studies die ze uitvoeren zijn ze toch afhankelijk van hoe sponsoren met CTIS om zullen gaan. Maar voor eigen geïnitieerd onderzoek hebben ze nog veel vragen te beantwoorden en in te richten. Denk aan vragen zoals: Wie moeten nou eigenlijk deze rol in CTIS gaan krijgen? Moet dat top-down ingericht worden of niet? Als het top-down ingericht moet worden, dan betekent dat echt een andere inrichting van de organisatie dan dat nu veelal het geval is.
Ook bij commerciële sponsoren zit er veel verschil in de implementatie. Als een sponsor bepaalt om vroeg in de tijd onder de EU CTR een studie in te dienen, dan heeft dat direct gevolg voor de deelnemende centra. In dat geval moet er namelijk gebruik gemaakt worden van de VGO, wat inhoudt dat de contracten daarop afgestemd moeten zijn en dat het proces dat daar bij hoort ook ingericht is intern in het deelnemend centrum.
Dus ik kan me goed voorstellen dat we volgend jaar gaan zien dat er misschien early-responders zijn die hun studie wil indienen onder de EU CTR, maar simpelweg niet alle deelnemende centra meekrijgen omdat de centra nog niet klaar zijn. Ik kan echt wel situaties voorstellen dat het deelnemend centrum niet mee kan doen aan een studie, omdat de sponsor harder wil dan op dit moment mogelijk is voor het deelnemend centrum.
Dit wilden we met de DCRF eigenlijk voorkomen, echter vanwege de nauwe samenhang tussen de implementatie van de EU CTR, de nieuwe VGO en procedure lokale haalbaarheid en de late toegang tot CTIS, denk ik dat het niet effectief is geweest om in 2019 al volop op in te zetten op de EU CTR. Daarmee hebben we momentum verloren. En moeten we nu aan het eind toch nog een enorme eindspurt maken om klaar te zijn voor de EU CTR.
Zie je dat de grote contract research organisaties hier een trekkersrol in spelen?
Je merkt wel dat er inderdaad er door deze partijen graag geholpen wordt, maar daar moet een centrum ook wel klaar voor zijn. Je ziet echter wel een enorme drive om aan de slag te gaan en veel onderling uit te wisselen qua informatie. Het zou best zo kunnen zijn dat we met deze eindsprint wel degelijk op tijd klaar zijn. Maar op 31 januari 2022? Dat lijkt me sterk.
Het is altijd de wens geweest van de DCRF: zorgen dat klinisch onderzoek in Nederland voorop loopt en dat deelnemende centra altijd mee kunnen doen. De crux om dit voor elkaar te krijgen is om elkaar te gaan begrijpen met aan de ene kant de sponsoren en de andere kant de deelnemende centra.
We moeten elkaar nog meer gaan helpen om als klein landje mee te kunnen blijven doen. Sponsoren zullen tijdig de juiste informatie aan moeten leveren aan de ziekenhuizen en de deelnemende centra zullen dan voorspoedig het lokale haalbaarheidsproces moeten doorlopen. Daar zal echt veel met elkaar gecommuniceerd en overlegd moeten worden. Juist als het even niet loopt. Zoek elkaar op en kom er samen uit!
Dat vereist wel actie.
Daar is de DCRF de juiste partij voor. De DCRF heeft een EU CTR stuurgroep, waarin alle partijen zijn vertegenwoordigd, en waarin alles gedeeld wordt met elkaar. Er wordt daar veel geïnitieerd in samenwerking met alle veldpartijen, zoals nieuwsbrieven, symposia, interviews en webinars. Allemaal met het doel dat partijen met elkaar gaan praten. Dat moet natuurlijk ook op studieniveau gebeuren en dat is lastig voor een koepelorganisatie als de DCRF. Daarvoor moet namelijk de individuele werknemers worden bereikt en dat kan toch echt alleen als de organisaties zelf informatie delen met de werknemers. En werknemers van verschillende organisaties met elkaar. Ik hoop dat we daar als DCRF, onder andere met de online EU CTR en VGO trainingen in de DCRF Academie, aan kunnen bijdragen.
Belangrijk is wel dat we ons beseffen dat de EU CTR zit op geneesmiddelen onderzoek, maar de procedure lokale haalbaarheid zal ook voor het medisch-hulpmiddelenonderzoek en overig WMO-plichtig onderzoek van toepassing zijn. Ook die partijen die geen geneesmiddelenonderzoek doen maar wel ander WMO-plichtig onderzoek zullen dus op korte termijn actie moeten ondernemen om aan de procedure lokale haalbaarheid te voldoen. Medio 2022 is deze ook voor hen verplicht.